清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞治療研究所所長(zhǎng)張明徽沒(méi)有想到,他研制的NKT細(xì)胞免疫治療新技術(shù)的第一個(gè)志愿者是他學(xué)生的父親,并且療效出人意料。
2010年,我的學(xué)生的父親到了肝癌晚期,在北京腫瘤醫(yī)院手術(shù)后仍然有殘留癌沒(méi)法清除干凈,一個(gè)月后又出現(xiàn)了明顯的肺部轉(zhuǎn)移病灶,也沒(méi)有有效的后續(xù)治療方法可用,這種情況一般不會(huì)超過(guò)一年生存期。學(xué)生在充分了解我研究的新免疫療法后,同意試一試。"張明徽向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者敘述他的細(xì)胞免疫療法案例:"采集病人的淋巴細(xì)胞,擴(kuò)增培養(yǎng)NKT,再回輸至病患體內(nèi),每次100億,每?jī)蓚(gè)月一次。他父親的腫瘤已被控制,至今已帶瘤健康生活近4年。
2014年8月22日,清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所揭牌,張明徽任所長(zhǎng),他對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹,新研制的NKT細(xì)胞免疫治療已由總后衛(wèi)生部批準(zhǔn)在開(kāi)展臨床研究。目前治療了20多個(gè)晚期腫瘤志愿者,最早治療的數(shù)例志愿者已生存超過(guò)3年之久。清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所由上海建國(guó)公益基金捐贈(zèng)2000萬(wàn)元將進(jìn)一步完善細(xì)胞治療技術(shù)并開(kāi)展臨床研究。
細(xì)胞免疫治療的廣闊前景,吸引了上市公司的目光。
今年7月,開(kāi)能環(huán)保宣布投資成立上海原能細(xì)胞技術(shù)有限公司,跨界進(jìn)軍免疫細(xì)胞存儲(chǔ)和免疫細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā);姚記撲克向上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心有限公司投資1.3億元,持有其22%的股份。兩大上市公司的跨界投資,讓細(xì)胞免疫治療成為資本市場(chǎng)追逐的熱點(diǎn)。
所謂細(xì)胞免疫治療,即通過(guò)病人自身細(xì)胞在體外擴(kuò)增培養(yǎng)再輸回體內(nèi),以提高免疫力的方式清除腫瘤細(xì)胞,被認(rèn)為是繼手術(shù)、放療、化療以后治療腫瘤的第四種方法。
美國(guó)《Science》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破之首。瑞銀證券認(rèn)為,腫瘤的免疫治療方法有望治療60%以上的腫瘤類型,帶來(lái)250億美元以上的市場(chǎng)機(jī)遇;而花旗銀行預(yù)測(cè),腫瘤免疫治療在未來(lái)十年內(nèi)的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到350億美元。
廣闊的市場(chǎng)前景帶來(lái)資本市場(chǎng)的熱捧,但在國(guó)內(nèi),細(xì)胞免疫治療面臨著技術(shù)滯后、人員和研究力量匱乏、監(jiān)管政策缺位等問(wèn)題,其大規(guī)模臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化均為時(shí)過(guò)早。
爭(zhēng)奪產(chǎn)業(yè)鏈上游:免疫細(xì)胞存儲(chǔ)
開(kāi)能環(huán)保選擇將免疫細(xì)胞存儲(chǔ)作為突破點(diǎn)。這家以凈水器起家的環(huán)保企業(yè)計(jì)劃投資12億-15億元,用以建設(shè)一個(gè)3萬(wàn)平方米的細(xì)胞存儲(chǔ)基地,據(jù)稱可存儲(chǔ)1000萬(wàn)份細(xì)胞。細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)及公司總部建設(shè)期為三年,預(yù)計(jì)2017年底前竣工。
無(wú)獨(dú)有偶,另一家醫(yī)療上市公司冠昊生物也選擇了免疫細(xì)胞存儲(chǔ)。今年6月,冠昊生物與臺(tái)灣鑫品生醫(yī)簽訂免疫細(xì)胞儲(chǔ)存技術(shù)授權(quán)合同書,鑫品生醫(yī)將以1200萬(wàn)元的授權(quán)費(fèi)給予冠昊生物在大陸地區(qū)域內(nèi)單獨(dú)的、排他性的授權(quán)。
冠昊生物內(nèi)部人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者稱,現(xiàn)已通過(guò)質(zhì)量認(rèn)證,目前在研究定價(jià)與市場(chǎng)推廣方案,今后3個(gè)月到半年就可開(kāi)始細(xì)胞存儲(chǔ),首先在廣東試點(diǎn),定位高端人群。
開(kāi)能環(huán)保投資建設(shè)的上海原能細(xì)胞技術(shù)有限公司已于7月16日完成工商注冊(cè),董秘高國(guó)壘向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示,在建設(shè)完成之前,原能公司有可能通過(guò)對(duì)外投資或合作的方式先行開(kāi)展業(yè)務(wù),預(yù)計(jì)今年底或明年初會(huì)啟動(dòng)各項(xiàng)業(yè)務(wù)。
免疫細(xì)胞存儲(chǔ)是細(xì)胞免疫治療的上游,由于技術(shù)含量相對(duì)較低,國(guó)內(nèi)公司大多首先涉足這一領(lǐng)域。張明徽認(rèn)為這很重要:"在健康時(shí)存儲(chǔ)自身細(xì)胞,患腫瘤時(shí)使用健康細(xì)胞進(jìn)行免疫治療,效果比患病時(shí)抽取的細(xì)胞更好。"
但這一市場(chǎng)仍缺乏大體量的公司,主要困難是國(guó)人缺乏健康時(shí)存儲(chǔ)免疫細(xì)胞的意識(shí)。開(kāi)能環(huán)保表示,將從多年積累的具有良好健康意識(shí)的家庭用戶中發(fā)展原能細(xì)胞項(xiàng)目的第一批客戶,這與原能細(xì)胞存儲(chǔ)1000萬(wàn)份細(xì)胞的目標(biāo)仍有很大差距。
事實(shí)上,開(kāi)能環(huán)保的最終目標(biāo)仍是細(xì)胞免疫治療技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用。高國(guó)壘說(shuō),"預(yù)計(jì)未來(lái)的20至30年,人類對(duì)免疫細(xì)胞技術(shù)的研究和應(yīng)用將進(jìn)入前所未有的新階段,我們看好免疫治療未來(lái)在腫瘤治療、腫瘤免疫、抗衰老、保健及提升免疫力等方面的前景"。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獨(dú)家獲悉,2013年12月,開(kāi)能環(huán)保董事長(zhǎng)瞿建國(guó)通過(guò)"上海建國(guó)公益基金會(huì)"捐資給清華大學(xué)教育基金會(huì)設(shè)立"細(xì)胞治療專項(xiàng)研究基金",定向支持清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所進(jìn)一步開(kāi)展NKT細(xì)胞的基礎(chǔ)和臨床研究。張明徽表示,將來(lái)會(huì)在細(xì)胞免疫治療上為原能細(xì)胞提供技術(shù)支持。
國(guó)內(nèi)仍處于臨床試驗(yàn)階段
國(guó)內(nèi)上市公司在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域早有布局。海欣股份、香雪制藥、中珠控股、康恩貝等公司均與國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)合作,開(kāi)展細(xì)胞免疫治療技術(shù)研發(fā)。
但是目前國(guó)內(nèi)仍沒(méi)有能夠正式投入臨床應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療技術(shù),其中,進(jìn)度最快的是海欣股份子公司海欣生物技術(shù)與第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)的"抗原致敏的人數(shù)突狀細(xì)胞"(APDC),這是一種針對(duì)晚期大腸癌患者的治療性腫瘤疫苗,該項(xiàng)目于2012年7月6日獲得了國(guó)家藥監(jiān)局(CFDA)的III期臨床試驗(yàn)批件,也是目前唯一由CFDA監(jiān)管的免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目。這一項(xiàng)目從2002年開(kāi)始臨床試驗(yàn),到2012年進(jìn)入III期臨床,已經(jīng)花費(fèi)了整整10年時(shí)間。
而香雪制藥2014年3月引入的特異性T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療,目前仍處于臨床前研究階段;中珠控股子公司湖北潛江制藥與美國(guó)TNI生物公司合作的治療血液、骨髓造血系統(tǒng)癌癥及癌癥患者免疫力恢復(fù)抗癌藥物"中珠1018"項(xiàng)目,已在美國(guó)完成II期試驗(yàn),正在等待FDA的III期臨床試驗(yàn)許可。
與美國(guó)相比,我國(guó)細(xì)胞免疫治療研究進(jìn)展緩慢。據(jù)悉,美國(guó)現(xiàn)已批準(zhǔn)了兩個(gè)腫瘤免疫治療的產(chǎn)品:一個(gè)是于2010年4月29日批準(zhǔn)上市的由Dendreon公司研發(fā)的Provenge,用于治療前列腺癌;另外一個(gè)是Bristol-MyersSquibb(中文名:百時(shí)美施貴寶)公司在2011年4月上市的針對(duì)"細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4"(CTLA-4)的單克隆抗體Yervoy(又名ipilimumab),用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
細(xì)胞免疫治療是一種復(fù)雜醫(yī)療技術(shù),種類很多,需要不斷的進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)和提升。
張明徽認(rèn)為,歐美的細(xì)胞治療公司多重視核心技術(shù)的開(kāi)發(fā)和規(guī)范的臨床研究,而國(guó)內(nèi)的免疫治療行業(yè)多是模仿和跟蹤,缺乏原創(chuàng)的理論和技術(shù)。某些已在美國(guó)經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)淘汰的細(xì)胞治療技術(shù)(如傳統(tǒng)的自體CIK技術(shù))再在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究的價(jià)值不大。只有擁有原創(chuàng)的細(xì)胞治療核心技術(shù),并且顯現(xiàn)良好的臨床療效,才能成就中國(guó)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)。
腫瘤的過(guò)繼性免疫療法分為特異性和非特異性,前者包括LAK、CIK、NK等,后者包括TIL、TCR、CAR。理想的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療具有取材方便,可在體外大量獲得,體內(nèi)可耐受,副作用小,特異性強(qiáng),效應(yīng)強(qiáng)的特點(diǎn)。
海通證券研究報(bào)告指出,目前國(guó)際最領(lǐng)先的是CART細(xì)胞治療,輝瑞、諾華、GSK、基因泰克等巨頭與生物技術(shù)公司合作從事CAR或TCR開(kāi)發(fā)。而我國(guó)廣泛使用的是非特異性細(xì)胞療法。業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為,在原創(chuàng)技術(shù)上,中國(guó)至少落后美國(guó)十年之久。
監(jiān)管政策不明確市場(chǎng)推廣難
2009年,衛(wèi)生部印發(fā)了《自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)管理規(guī)范》,要求自體免疫細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用必須在三級(jí)甲等醫(yī)院或省級(jí)及省級(jí)以上?漆t(yī)院進(jìn)行,且對(duì)自體免疫細(xì)胞制劑的制備、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了規(guī)定。
但是在細(xì)胞免疫治療臨床試驗(yàn)申報(bào)過(guò)程中,衛(wèi)計(jì)委和CFDA責(zé)任不明晰,導(dǎo)致臨床試驗(yàn)遲遲得不到審批。
張明徽告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者,他2001年參與開(kāi)發(fā)的APDC項(xiàng)目,與Provenge處于同一技術(shù)水平,但Provenge于2010年上市,而APDC在2012年才得到CFDA的臨床三期許可。
目前國(guó)內(nèi)按照"第三方醫(yī)療技術(shù)"由衛(wèi)計(jì)委來(lái)監(jiān)管免疫細(xì)胞治療,而美國(guó)則是由FDA按照細(xì)胞類型的差異進(jìn)行審批,寬進(jìn)嚴(yán)出,歐洲是按技術(shù)審批,日本是備案制。細(xì)胞免疫治療技術(shù)復(fù)雜,種類多、差別大,為監(jiān)管部門的監(jiān)管能力提出挑戰(zhàn)。
由于監(jiān)管的缺失,正規(guī)的前沿研究不能及時(shí)進(jìn)入臨床應(yīng)用,而被淘汰的細(xì)胞治療技術(shù)卻在利益驅(qū)動(dòng)下無(wú)序開(kāi)展,我國(guó)細(xì)胞治療市場(chǎng)比較混亂。
張明徽指出,免疫細(xì)胞治療是一種復(fù)雜的醫(yī)療技術(shù),在細(xì)胞提取、擴(kuò)增、回輸?shù)拿恳徊蕉夹枰獓?yán)格的質(zhì)量控制,也因每位患者的情況不同要采用不同細(xì)胞,不同的輸注劑量和不同的治療方案。如果細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量不能做到很好的質(zhì)控,不能根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估和用藥,往往不能出現(xiàn)滿意的效果,甚至?xí)霈F(xiàn)治療事故,導(dǎo)致患者和醫(yī)生的信心缺失。免疫細(xì)胞治療的實(shí)施需要研究型醫(yī)生和免疫專家的配合。
此外,價(jià)格高昂也是細(xì)胞免疫治療技術(shù)未來(lái)在國(guó)內(nèi)推廣的一個(gè)重要制約因素。由于細(xì)胞免疫治療是一種個(gè)體化的治療方法,細(xì)胞不能夠大規(guī)模批量化生產(chǎn),成本較高,價(jià)格昂貴。據(jù)悉,Provenge治療一個(gè)病人開(kāi)支約為9.3萬(wàn)美元。(來(lái)源:21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道)